Vijesti

U ovom izdanju Clinical Difficulties, Bendu Konneh, BS, i kolege predstavljaju slučaj 21-godišnjeg muškarca sa 4-mjesečnom istorijom progresivnog edema desnog testisa.
Muškarac star 21 godinu žalio se na progresivno oticanje desnog testisa tokom 4 mjeseca.Ultrazvukom je otkrivena heterogena čvrsta masa u desnom testisu, sumnja na malignu neoplazmu.Daljnji pregled je uključivao kompjuterizovanu tomografiju koja je otkrila retroperitonealni limfni čvor od 2 cm, nije bilo znakova metastaza u grudima (Sl. 1).Serumski tumor markeri su pokazali blago povišene nivoe alfa-fetoproteina (AFP) i normalne nivoe laktat dehidrogenaze (LDH) i humanog korionskog gonadotropina (hCG).
Pacijent je podvrgnut desnostranoj radikalnoj ingvinalnoj orhiektomiji.Patološkom evaluacijom utvrđeno je 1% teratoma sa ekstenzivnim sekundarnim somatskim malignim komponentama fetalnog rabdomiosarkoma i hondrosarkoma.Nije pronađena limfovaskularna invazija.Ponovljeni tumor markeri su pokazali normalne nivoe AFP, LDH i hCG.Naknadni CT skenovi u kratkim intervalima potvrdili su dominantni interluminalni aortni limfni čvor od 2 cm bez dokaza o udaljenim metastazama.Ovaj pacijent je podvrgnut retroperitonealnoj limfadenektomiji, koja je bila pozitivna u 1 od 24 limfna čvora s ekstranodalnim proširenjem sličnog somatskog maligniteta koji se sastoji od rabdomiosarkoma, hondrosarkoma i nediferenciranog sarkoma vretenastih stanica.Imunohistohemija je pokazala da su tumorske ćelije pozitivne na miogenin i desmin i negativne na SALL4 (Slika 2).
Tumori zametnih ćelija testisa (TGCT) odgovorni su za najveću incidencu raka testisa kod mladih odraslih muškaraca.TGCT je solidan tumor s više histoloških podtipova koji mogu pružiti informacije za kliničko liječenje.1 TGCT je podijeljen u 2 kategorije: seminom i neseminom.Neseminomi uključuju koriokarcinom, fetalni karcinom, tumor žumančane vrećice i teratom.
Teratomi testisa dijele se na postpubertalni i prepubertalni oblik.Prepubertalni teratomi su biološki indolentni i nisu povezani sa neoplazijom zametnih ćelija in situ (GCNIS), ali postpubertalni teratomi su povezani sa GCNIS i maligni su.2 Osim toga, postpubertalni teratomi imaju tendenciju da metastaziraju na ekstragonadalna mjesta kao što su retroperitonealni limfni čvorovi.Rijetko se postpubertalni teratomi testisa mogu razviti u somatske maligne bolesti i obično se liječe operacijom.
U ovom izvještaju predstavljamo molekularnu karakterizaciju rijetkih slučajeva teratoma sa somatskom malignom komponentom u testisima i limfnim čvorovima.Istorijski gledano, TGCT sa somatskim malignitetima slabo je reagovao na zračenje i konvencionalnu hemoterapiju zasnovanu na platini, tako da je odgovor A netačan.3,4 Pokušaji kemoterapije usmjerene na transformiranu histologiju u metastatskim teratomima dali su mješovite rezultate, pri čemu su neke studije pokazale trajni pozitivan odgovor, a druge nisu pokazale nikakav odgovor.5-7 Treba napomenuti da su Alessia C. Donadio, MD, i kolege demonstrirali odgovore kod pacijenata sa rakom sa jednim histološkim podtipom, dok smo identifikovali 3 podtipa: rabdomiosarkom, hondrosarkom i nediferencirani sarkom vretenastih ćelija.Potrebne su daljnje studije kako bi se procijenio odgovor na kemoterapiju usmjerenu na TGCT i somatsku malignu histologiju u kontekstu metastaza, posebno kod pacijenata s više histoloških podtipova.Dakle, odgovor B nije tačan.
Da bismo istražili genomski i transkriptomski krajolik ovog karcinoma i identificirali potencijalne terapijske mete, izvršili smo analizu normalnog sekvenciranja tumora cijelog transkriptoma (NGS) na uzorcima prikupljenim od pacijenata sa metastazama u lumenalnim limfnim čvorovima aorte, u kombinaciji sa sekvenciranjem RNA.Analiza transkriptoma sekvenciranjem RNK pokazala je da je ERBB3 jedini gen koji je prekomjerno eksprimiran.Gen ERBB3, koji se nalazi na hromozomu 12, kodira za HER3, receptor tirozin kinaze koji se normalno eksprimira u membrani epitelnih ćelija.Somatske mutacije u ERBB3 su prijavljene u nekim gastrointestinalnim i urotelnim karcinomima.osam
Test zasnovan na NGS-u sastoji se od ciljnog panela (xT panel 648) od 648 gena koji se obično povezuju sa čvrstim i krvnim karcinomom.Panel xT 648 nije otkrio patogene varijante zametne linije.Međutim, KRAS missense varijanta (p.G12C) u eksonu 2 identificirana je kao jedina somatska mutacija sa udjelom varijantnog alela od 59,7%.KRAS gen je jedan od tri člana porodice onkogena RAS odgovoran za posredovanje brojnih ćelijskih procesa povezanih s rastom i diferencijacijom putem GTPaze signalizacije.9
Iako su KRAS G12C mutacije najčešće kod karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC) i kolorektalnog karcinoma, KRAS mutacije su takođe prijavljene u TGCT različitih kodona.10,11 Činjenica da je KRAS G12C jedina mutacija pronađena u ovoj grupi sugerira da ova mutacija može biti pokretačka snaga procesa maligne transformacije.Osim toga, ovaj detalj pruža mogući put za liječenje TGCT otpornih na platinu kao što su teratomi.Nedavno je sotorasib (Lumacras) postao prvi inhibitor KRAS G12C koji je ciljao KRAS G12C mutantne tumore.Godine 2021. FDA je odobrila sotorasib za liječenje raka pluća ne-malih stanica.Nema dokaza koji podržavaju upotrebu adjuvantne translacijske histološke ciljane terapije za TGCT sa somatskom malignom komponentom.Potrebne su daljnje studije kako bi se procijenio odgovor translacijske histologije na ciljanu terapiju.Dakle, odgovor C je pogrešan.Međutim, ako pacijenti dožive slične recidive tjelesnih komponenti, može se ponuditi spasonosna terapija sotorasibom s istraživačkim potencijalom.
Što se tiče markera imunoterapije, mikrosatelit stabilni (MSS) tumori su pokazali opterećenje mutacijom (TMB) od 3,7 m/MB (50. percentil).S obzirom da TGCT nema visok TMB, nije iznenađujuće da je ovaj slučaj u 50. percentilu u odnosu na druge tumore.12 S obzirom na nizak TMB i MSS status tumora, vjerovatnoća pokretanja imunološkog odgovora je smanjena;tumori možda neće reagovati na terapiju inhibitorima imunološke kontrolne tačke.13,14 Dakle, odgovor E nije tačan.
Serumski tumor markeri (STM) su kritični za dijagnozu TGCT;oni pružaju informacije za etabliranje i stratifikaciju rizika.Uobičajeni STM koji se trenutno koriste za kliničku dijagnozu uključuju AFP, hCG i LDH.Nažalost, efikasnost ova tri markera je ograničena u nekim podtipovima TGCT, uključujući teratom i seminom.15 Nedavno je nekoliko mikroRNA (miRNA) postulirano kao potencijalni biomarkeri za određene TGCT podtipove.Pokazalo se da MiR-371a-3p ima poboljšanu sposobnost detekcije više TGCT izoformi sa vrijednostima osjetljivosti i specifičnosti u rasponu od 80% do 90% u nekim publikacijama.16 Iako su ovi rezultati obećavajući, miR-371a-3p obično nije povišen u tipičnim slučajevima teratoma.Multicentrična studija Klaus-Peter Dieckmanna, MD, i kolega pokazala je da je u kohorti od 258 muškaraca ekspresija miP-371a-3p bila najniža kod pacijenata sa čistim teratomom.17 Iako miR-371a-3p ima slab učinak u čistim teratomima, elementi maligne transformacije u ovim uvjetima sugeriraju da je istraživanje moguće.MiRNA analize su rađene na serumu uzetim od pacijenata prije i nakon limfadenektomije.U analizu su uključeni ciljni miR-371a-3p i referentni gen miR-30b-5p.Ekspresija MiP-371a-3p je kvantifikovana lančanom reakcijom polimeraze reverzne transkripcije.Rezultati su pokazali da je miP-371a-3p pronađen u minimalnim količinama u preoperativnim i postoperativnim uzorcima seruma, što ukazuje da nije korišten kao tumor marker kod ovog pacijenta.Prosečan broj ciklusa preoperativnih uzoraka bio je 36,56, a miP-371a-3p nije detektovan u postoperativnim uzorcima.
Pacijent nije primao pomoćnu terapiju.Pacijenti su odabrali aktivni nadzor sa snimanjem grudnog koša, abdomena i karlice prema preporuci i STM.Dakle, tačan odgovor je D. Godinu dana nakon uklanjanja retroperitonealnih limfnih čvorova nije bilo znakova relapsa bolesti.
Otkrivanje: Autor nema materijalne finansijske interese ili druge odnose s proizvođačem bilo kojeg proizvoda spomenutog u ovom članku ili s bilo kojim pružateljem usluga.
Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4, i Aditya Bagrodia, MD1.31 Odsjek za urologiju, Jugozapadni medicinski centar Univerziteta Teksas, Dallas, TX